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先回答為什么疫苗研發周期特別長

首先是新藥/疫苗研發的常規實驗周期長

疫苗研發和普通藥物研發很類似，無論從醫學倫理角度還是各國的醫療法規角度，新藥/疫苗的研發都要經過漫長的過程。這包括：

1、實驗室階段：體外實驗（in vitro，圖一天藍色部分）、動物實驗（in vivo，圖一灰色部分）證明其安全性和有效性。也就是先用細胞活著活的生物組織樣本進行試驗，發現某種藥物/疫苗的有效性可能。然后利用實驗動物（如小白鼠、豚鼠、豬，甚至恒河猴等）進一步證明其在動物體內的安全性和有效性。同時在這個階段通過反復試驗發現藥物/疫苗的有效劑量和致死劑量，比如LD50（半數致死量）和ED50（半數有效量）。這些數據將有助于未來開展臨床試驗指導人體用藥的劑量。

2、臨床試驗階段：這個階段共分為四期，前三期為藥物上市前的必要過程。

I期臨床試驗（圖一淺紫色部分）：主要是安全性評價，同時還有一些藥理學的研究內容。一般需要20-30位患者/志愿者。這一期需要搞清楚藥物的有效濃度和安全濃度，主要不良反應，藥物在體內的分布和代謝情況。對于疫苗而言，I期臨床試驗主要是評價安全性和最低有效濃度。即通過實驗觀察最低多少的濃度可以成功誘導免疫反應。

II期臨床試驗（圖一紅色部分）：作為有效性的初步評價階段，要求不少于100例患者/志愿者。

III期臨床試驗（圖一橙色部分）：擴大實驗人群樣本量（不少于300例），對治療/預防作用進行確證性研究。

完成III期臨床試驗后，該國食藥監局將對實驗結果進行復核，評估藥物/疫苗是否復核上市標準。如果認為可以上市，則在上市后開展IV期臨床試驗（圖一深紫色部分）。這一期臨床試驗的受試人群更大，要超過2000例。考察疫苗在廣泛應用下的疾病預防效果和不良反應。

減毒活疫苗的優點：由于是活疫苗，所以接種后能持續刺激機體產生體液免疫和細胞免疫應答，免疫效果較好，而且作用時間長。另外因為是活的病毒/細菌，所以可以直接誘導產生免疫應答，不需要佐劑，也不需要對抗原蛋白進行提純。所以總結起來就是效果好、工藝簡單。

減毒活疫苗的缺點：毒力減弱的病原體體可能通過變異又恢復了強大的致病力，即“毒力返祖”現象。例如脊髓灰質炎減毒活疫苗就曾經出現過多次零星發生的毒力返祖現象，造成接受接種的兒童患病。另外還有保存條件要求比較高，需要全程冷鏈運輸保存。也正是因此，許多國家逐步放棄了減毒活疫苗。

滅活疫苗可以理解為將病毒的尸體。將其注射到人體，這些病毒尸體不具有遺傳物質，或者遺傳物質已被破壞，所以無法造成人體的感染。但病毒的蛋白質外殼可以誘導人體產生特異性免疫應答，從而讓人產生相應的疾病免疫力。例如我國曾長期使用的乙肝疫苗、流感裂解疫苗就是一種滅活疫苗。

滅活疫苗的優點：使用上比減毒疫苗安全，沒有毒力返祖的風險。

滅活疫苗的缺點：它只誘導體液免疫應答，但是負責合成抗體的細胞只能對這種病原體保持一定時間的“記憶”，“忘記”以后免疫力就衰竭了。由于免疫效果弱所以需要多次接種（基礎+強化），并且產生抗體保護時間短，一般3-5年后需要再次接種。如乙肝疫苗在新生兒出生時基礎免疫一次，一個月和六個月的時候分別強化免疫各一次。而成年后還需要根據乙肝五項結果適時強化注射，才能在體內維持足夠的抗體滴度，形成對乙肝病毒的有效防御力。

所以綜上所述，第一代疫苗雖然原理、制造工藝都比較簡單，但是有效性和風險很難做到有效的平衡，屬于正在被淘汰的技術。

2、第二代疫苗

主要代表就是亞單位疫苗和重組基因疫苗。

亞單位疫苗：通過雞胚或者工具細胞大量擴增病毒，然后利用化學分解或有控制性的蛋白質水解方法，提取病原體的特殊蛋白質結構，篩選出的具有免疫活性的片段制成的疫苗。這里要注意和前一代滅活疫苗中的裂解疫苗做區分，裂解疫苗仍然是蛋白質，而亞單位疫苗則是蛋白質進一步水解產生的可以誘導免疫應答的多肽片段。亞單位疫苗是將致病菌主要的保護性免疫原存在的組分制成的疫苗，所以也叫組分疫苗。

重組基因疫苗：無論是裂解病原體產生的蛋白質，還是進一步分解產生的亞單位，這些能夠誘導免疫應答的蛋白質或蛋白質水解產物都是由核酸引導合成的。所以科學家就開始嘗試把引導合成蛋白質的基因片段植入到工具細胞中（基因重組技術），讓這些工具細胞海量生產相應的蛋白質。然后再收集、純化這些蛋白質，也就得到重組基因疫苗。常用的工具細胞包括大腸桿菌、酵母菌等等，通過簡單、高效的發酵工業可以快速批量生產，成本比亞單位疫苗更低。

3、第三代疫苗

主要包括重組病毒載體疫苗和核酸疫苗。

重組病毒載體疫苗：將病毒負責誘導和成免疫原性蛋白質/亞單位的基因片段找出來，然后嫁接到某種我們熟知的、沒有致病性或者致病性極微弱的病毒（例如腺病毒）上。探后利用載體病毒帶著基因片段進入人體細胞，大量合成可以誘導免疫應答的蛋白質/亞單位。這就等于綜合了減毒活疫苗和亞單位疫苗的優勢，又避免了各自的短板。

重組病毒載體疫苗雖好，但畢竟還是活病毒，所以運輸儲存有一定要求，對經濟欠發達地區可能還不太友好。例如我國獨立研發、具有完全自主知識產權的重組埃博拉病毒病疫苗，雖然已經獲批上市，但埃博拉病毒疫情主要還是在非洲。但非洲電力供應不方便，很多部落地理距離遙遠，長途冷鏈運輸確實有一定難度。

核酸疫苗：包括DNA疫苗和mRNA疫苗兩種。就是將編碼某種抗原蛋白的病毒基因片段(DNA 或RNA ) 直接導入動物體細胞內， 并通過宿主細胞的蛋白質合成系統產生抗原蛋白， 誘導宿主產生對該抗原蛋白的免疫應答， 以達到預防和治療疾病的目的。兩者的區別在于DNA是先轉錄成mRNA再合成蛋白質，mRNA則直接合成。

所以核酸疫苗具備了重組病毒載體疫苗的優點，但又不是活病毒，沒那么嬌貴。

但是說到這里大家也不難發現，疫苗技術在進步，但工藝越來越復雜，周期也相對比較長。

目前全球進入臨床試驗的新冠病毒疫苗包括：

我國軍科院陳薇院士團隊的重組腺病毒載體疫苗3月16日獲批展開臨床試驗；

美國mRNA-1273型mRNA疫苗（3月16日獲批展開臨床試驗）；

美國INO-4800型DNA疫苗（4月6日獲批展開臨床試驗）。

以我國軍科院陳薇院士團隊的重組腺病毒載體疫苗臨床試驗為例，按照其中的具體描述，整個試驗周期為9個月。單單是I期臨床試驗就包括了：

1，主要測量指標是在接種后7天的“0-7天內的不良反應”。

2，次要指標是0-28天內的不良反應、6個月內的嚴重不良反應、抗S蛋白特異性抗體、抗SARS-CoV-2中和抗體、抗Ad5中和抗體、特異性T細胞反應、實驗室安全性指標檢測變等。

所以中美的不同團隊僅僅是在疫情發生后的四五個月就各自篩選出了可行的疫苗方案，并且進入臨床試驗，而且隨著時間推移，更多研究機構的其他疫苗也紛紛開始進入臨床試驗。即便是這些疫苗有些失敗了，我們依舊還有很多其它選項。